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伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 饰）需要承受自己过去行为所造成的后果，导致整个IMF任务小组都陷入危险。

墨西哥及尤卡坦半岛上，有着闻名世界的玛雅人库库尔坎金字塔。在金字塔中的秘密通道里，有一个可以通往龙之谷大陆的传送门。传说，龙之谷大陆是羽蛇神·库库尔坎居住的大陆，在龙之谷大陆中的，封印着一枚神秘的库库尔坎纹章。库库尔坎纹章上记录了玛雅人关于对天文研究的方法及5个预言的簪文，以及玛雅鼎盛时期的贵族黄金宝藏。拥有库库尔坎纹章的国家，除了能获知玛雅人天文、数学方面的高超算术能力成为统治“天空霸主”之国外，而库库尔坎纹章的使者更可掌握死亡和重生的权能。一次偶然的机会，印第安纳·琼斯（哈里森·福特 饰）获得好友赠送

此次剧情设定在60年代，退休在即的琼斯博士的生活被突如其来的海伦娜打破，她希望与他共同寻找历史改变者——命运转盘。此物件曾经是琼斯与纳粹的争夺对象。现在，他不得不再度介入这场争夺，而觊觎此宝物的纳粹残余势力同样重现。

经历过外星人大举入侵地球后，人类知道，这些入侵者有一天一定会再回来。人类运用先前外星人所遗留下来的科技文明，发展出一套强大的地球防御系统以抵御外星人的再度入侵。然而，20年后，这些外星人却带着人类前所未见、更先进强大的武力再次入侵地球，带来更大的全球灾难，几位勇敢的年轻人，他们挺身而出，将再一次为人类生存而战斗……